在健康人體中，組織生長和發(fā)育由多種不同的機制協(xié)調(diào)。在我們的身體內(nèi)，這些機制調(diào)節(jié)細胞的健康生長，限制其大小和數(shù)量，并通過細胞凋亡控制細胞亡的時間。然而，當(dāng)這些調(diào)節(jié)途徑發(fā)生改變或破壞時，細胞生長和增殖可能會超過安全范圍，從而導(dǎo)致癌癥。一種關(guān)鍵的細胞生長調(diào)節(jié)機制是Hippo 信號通路。該通路通過轉(zhuǎn)錄輔激活因子 YAP/TAZ 調(diào)節(jié)控制細胞增殖和凋亡的幾種基因的表達。這種通路的失調(diào)常見于幾種不同的癌癥，包括頭頸部鱗狀細胞癌 (HNSCC)。

一種有前途的抗腫瘤藥物是 indisulam，它是一種細胞周期抑制劑，可抑制細胞增殖基因的表達，并通過降解導(dǎo)致細胞亡的 RNA 結(jié)合蛋白 (RBM39) 來觸發(fā)異常的 mRNA 剪接。它在細胞培養(yǎng)和動物研究中都表現(xiàn)出了良好的前景。然而，臨床試驗顯示的結(jié)果并不那么明確。廣島大學(xué)醫(yī)院的科學(xué)家一直在研究這種對 indisulam 產(chǎn)生耐藥性的原因。廣島大學(xué)醫(yī)院口腔臨床檢查中心高級講師Toshinori Ando表示： “indisulam 的 臨床試驗

未能顯示出對實體癌患者的良好反應(yīng)，但耐藥機制尚未解決。我想知道 YAP/RBM39 相互作用是否可能與 indisulam 的耐藥機制有關(guān)。” 事實上，他們發(fā)現(xiàn)“YAP 與 RBM39 相互作用并產(chǎn)生對 indisulam 的耐藥性，這是未來 indisulam 臨床使用需要解決的關(guān)鍵障礙，”Ando 說道。他們的研究結(jié)果于 7 月 15 日發(fā)表在 《Oncogenesis》雜志上。 信號通路是一系列由信號(通常是環(huán)境信號)激活的化學(xué)反應(yīng)。一旦開始，通路內(nèi)的每個反應(yīng)都會被依次激活，最終導(dǎo)致特定細胞功能的激活或失活。這使得身體能夠根據(jù)細胞當(dāng)時的需要激活或停用某些基因的轉(zhuǎn)錄，對特定化學(xué)物質(zhì)(如激素)的存在或缺失做出反應(yīng)。Hippo 信號通路是一種關(guān)鍵通路，它可以通過抑制 YAP/TAZ 來停用控制細胞增殖的基因的轉(zhuǎn)錄。

抗腫瘤藥物 indisulam 通過降解 RBM39 發(fā)揮作用，RBM39 是一種與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的蛋白質(zhì)，可增強轉(zhuǎn)錄并調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄過程中不可或缺的 mRNA 剪接。通過降解 RBM39，indisulam 會干擾 RBM39 的正常功能，導(dǎo)致剪接發(fā)生變化，從而導(dǎo)致細胞亡，從而減少可能導(dǎo)致腫瘤形成的細胞增殖。

廣島大學(xué)的研究人員專注于 YAP/TAZ 轉(zhuǎn)錄輔激活因子和 RBM39 在細胞核內(nèi)的反應(yīng)，以了解它們之間究竟發(fā)生了什么。他們還調(diào)查了添加 indisulam 后會發(fā)生什么，以確定是什么導(dǎo)致了對抗腫瘤藥物的耐藥性。

通過蛋白質(zhì)組分析，該小組確定了 RBM39 與 YAP/TAZ 的相互作用。他們還發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明它確實促進了 YAP/TAZ 的轉(zhuǎn)錄活性。加入 indisulam 后，它會使粘著斑激酶 (F) 失活，這種酶對于細胞存活非常重要，會導(dǎo)致 RBM39 降解，從而關(guān)閉細胞增殖基因的轉(zhuǎn)錄。

有趣的是，他們發(fā)現(xiàn) indisulam 耐藥性的根源是 YAP/TAZ 的激活。激活后，它會延遲 indisulam 誘導(dǎo) RBM39 降解的能力，并重新激活 F，從而降低藥物的有效性。YAP/TAZ 的激活在小鼠體內(nèi)、細胞培養(yǎng)和體外均產(chǎn)生了耐藥性。

“在這項研究中，我們將 RBM39 確定為細胞核中一種新的 YAP/TAZ 相互作用物。值得注意的是，我們證明了 YAP/TAZ 與 RBM39 相互作用，從而產(chǎn)生了對 indisulam 的耐藥性。我們的研究結(jié)果揭示了 indisulam 的耐藥機制，這可能有助于開發(fā)一種新的治療方法，用于治療包括 HNSCC 在內(nèi)的實體癌患者，”Ando 說道。

安藤表示，接下來，他們的研究將集中于“進一步研究 RBM39 和 YAP 之間相互作用的機制，從而開發(fā)針對該相互作用的新藥，用于治療 HNSCC 等實體癌患者”。

其他貢獻者包括廣島大學(xué)醫(yī)院口腔臨床檢查中心的片岡奈奈子、新谷智明和梶谷干人; 廣島大學(xué)生物醫(yī)學(xué)與健康科學(xué)研究生院口腔腫瘤學(xué)系的岡本健人、 上田夢美和矢本壯一;以及 廣島大學(xué)生物醫(yī)學(xué)與健康科學(xué)研究生院口腔頜面病理生物學(xué)系的

宮內(nèi)睦。 這項工作得到了 JSPS JP20K18477、JP22H03275 和 JP24K025、廣島大學(xué)基金會的“Nozomi h 基金會”以及 JST HIRU-Global 計劃的支持。