南卡羅來納大學霍林斯分校癌癥中心的研究人員開發的一種新化合物有望克服三陰性乳腺癌的化療耐藥性，并可能應用于肝纖維化或肺纖維化等纖維化疾病。

這項工作的核心是防止蛋白質賴氨酰氧化酶(LOX)在發揮其作用時過度發揮作用，從而有助于在腫瘤周圍產生“僵硬”或促纖維增生的環境。

“這種蛋白質的主要功能是交聯腫瘤微環境中細胞外基質 (ECM) 中的膠原蛋白和彈性蛋白。這些基本上會在細胞周圍提供硬度，從而阻止藥物(包括化療)的滲透，”生物化學和分子生物學系脂質組學和藥物發現 SmartState 特聘教授 Ozgur Sahin 博士解釋說。

他說：“通過使用 LOX 抑制劑，你可以打開這種結構，使其變得更柔軟，藥物可以更好地滲透。”

Sahin 實驗室與霍林斯和南卡羅來納大學藥學院的其他研究人員合作，于 7 月 22 日在《細胞化學生物學》上發表了一篇論文介紹了這種新化合物。

Sahin 的研究之前已經證明了 LOX 在化療耐藥性中發揮的關鍵作用。

基于這一見解，他的實驗室與南加州大學藥物化學家 Campbell McInnes 博士以及霍林斯科學家 Peggi Angel 博士合作，利用蛋白質組學了解促使膠原蛋白重組的分子變化，特別是在乳腺癌中。

這些合作幫助他的團隊超越了典型的測試，例如測量組織中的 LOX 活性。

他說：“我們還表明，我們可以結合使用 MALDI-MSI 和 Peggi 來改變膠原蛋白的結構。”

MALDI-MSI 是一種質譜成像技術，可以幫助研究人員看到樣本中蛋白質和分子的物理布局。

“我們收集了腫瘤組織并用不同的質譜方法分析了蛋白質組，我們可以看到我們的抑制劑對 ECM、膠原蛋白和其他結構蛋白有很大的影響，”Sahin 說。

通過改變 ECM 的結構，使藥物更好地滲透，LOX 抑制劑使化療能夠更有效地對腫瘤施加壓力，使其產生更多的活性氧 (ROS)。在足夠高的水平下，ROS 會造成 DNA 損傷，從而導致細胞亡。重要的是，抑制 LOX 還會阻斷粘著斑激酶 (F) 信號傳導，否則該信號會促進 DNA 修復。總之，這些作用可以克服化療耐藥性。此外，這些作用在不同類型的模型中都有發現，包括三陰性乳腺癌細胞系、體內模型和由患者衍生的異種移植創建的類器官模型。

Sahin 的研究重點是三陰性乳腺癌，因為這種惡性程度較高的亞型的治療選擇比其他類型的乳腺癌要少。

然而，胰腺癌和腎癌也屬于高度堅硬的癌癥，可能從這種抑制劑中受益。

該團隊目前領先的化合物是穩定的，沒有表現出性的跡象。然而，該團隊將繼續對其進行改進，因為他們將在未來兩年左右的時間里努力向美國食品和藥物管理局提交新藥臨床試驗 (IND) 申請。獲得 IND 狀態將為臨床試驗鋪平道路。

“在藥物開發中，你永遠不會停止，”他說。“我們發現的這個是目前最好的選擇，但我們知道需要進行一些優化，就像每種藥物一樣。與南加州大學合作，我們現在正在生產這種分子的新版本，并在不同的生物和藥理學試驗中對其進行測試。”