當今的癌癥免疫療法有一個令人沮喪的事實 。雖然有時它們效果很好——完全消除或大大減少特定患者的癌癥——但有時它們根本不起作用。這是一個謎。

科學家提出了幾種假設來解釋這種差異。也許是腫瘤中存在的突變數量， 突變越多，反應越好。或者也許是腫瘤周圍的組織環境，有些環境支持有效的免疫反應，而另一些環境則 抑制有效的免疫反應。但到目前為止，這些解釋都沒有被證明是明確的或適用于所有情況的。

位于德克薩斯州休斯頓的紀念斯隆凱特琳癌癥中心(MSK)和貝勒醫學院的研究人員現在認為他們找到了更好的解釋。

“事實證明，為了讓免疫細胞有效殺死腫瘤細胞，它們需要呈現特定的空間配置，” 腫瘤免疫學家、MSK 斯隆凱特琳研究所免疫學項目成員Andrea Schietinger 博士說。“它們需要形成一個三元組。”

三聯體——意思是三個細胞。但不是隨便三個細胞就能做到。她解釋說，你需要的是三種不同的免疫細胞同時在同一個位置協同作用：一個樹突狀細胞、一個細胞毒性(“殺手”)T 細胞和一個輔助 T 細胞。

從免疫學角度來說，這些細胞并不罕見或不尋常。它們是任何免疫學教科書中描述的標準角色。但到目前為止，沒有人知道這些細胞需要在腫瘤中物理共存才能產生針對癌細胞的有效免疫反應。

該發現于 2024 年 7 月 8 日發表在《 癌細胞》雜志上 ，具有直接的治療意義，并可能改變醫生實施免疫療法的方式。

尋找精英戰斗部隊失敗的原因

Schietinger 實驗室的博士后研究員 Gabriel Espinosa-Carrasco 博士是這篇新論文的第一作者。Schietinger 博士和 Espinosa-Carrasco 博士對這一研究方向的好奇心源自于 過繼性 T 細胞療法的人體臨床試驗中大量(坦率地說，令人沮喪)的數據。在這些療法中，研究人員從患者體內提取細胞毒性 T 細胞樣本，找出能夠識別癌癥的細胞，然后在實驗室中將其擴增至數十億份并將它們輸回患者體內。(或者，科學家可以在實驗室 中對 T 細胞進行工程改造 ，使其能夠識別特定靶標，然后對其進行擴增和注入。)

這種方法聽起來很合邏輯;它 應該 有效，但通常卻不起作用。

“為什么我們可以在實驗室中生成最完美的細胞毒性 T 細胞，為患者提供數十億個這樣的細胞，但他們仍然無法消除癌癥?”Schietinger 博士問道。“似乎有一些非常基本的東西，我們忽略了細胞毒性 T 細胞需要什么才能有效殺傷癌細胞。”

她說，現在回想起來，答案似乎很明顯。

給予 T 細胞殺傷許可證

科學家們早就知道，細胞毒性 T 細胞不能獨立運作。它們需要輔助 T 細胞的協助才能武裝和激活。“這是教科書上的知識，”Schietinger 博士指出。

這就是為什么，正如她所解釋的那樣，每個現有的激活細胞毒性 T 細胞并準備??進行過繼性 T 細胞療法的方案都會添加輔助性 T 細胞產生的重要化學物質。人們認為，此時細胞毒性 T 細胞在注入體內后應該已經準備好對抗癌癥。

但是，如果細胞毒性 T 細胞不僅在早期需要輔助 T 細胞的幫助才能武裝和激活，而且還需要輔助 T 細胞的幫助才能完成殺傷任務，那該怎么辦呢? 細胞毒性 T 細胞(就像詹姆斯·邦德一樣)是否需要“殺戮許可證”? Schietinger 博士想知道。

為了找到答案，她和她的團隊設計了一種小鼠癌癥模型，她可以使用一種類似于目前用于人類的過繼性 T 細胞療法來治療這種癌癥。她設置了兩種截然不同的情況。在一種情況下，她只給患癌癥的小鼠注射細胞毒性 T 細胞。在另一種情況下，她給小鼠注射細胞毒性 T 細胞和輔助性 T 細胞。結果清晰而引人注目：只有接受了兩種 T 細胞的小鼠的腫瘤才消退。

“這意味著，僅僅啟動和運行細胞毒性機制并不足以真正殺死細胞，”Schietinger 博士說。“你需要真正授權它們殺死目標細胞。”

當他們在顯微鏡下觀察小鼠的腫瘤組織時，他們更加清楚了這種許可是如何發生的。那時他們發現，在對治療有反應的小鼠中，它們的細胞形成了獨特的免疫細胞三聯體。這些細胞在物理上是緊密相連的。Schietinger 博士說，不知何故，這種空間排列讓細胞毒性 T 細胞最終收到了信息：是時候采取行動了。

這是一項有趣且令人興奮的發現。但它是否適用于他們使用的特定小鼠模型之外的模型?

從小鼠到人類

為了回答這個問題，Schietinger 博士及其團隊聯系了貝勒醫學院的同事、外科醫生 Hyun-Sung Lee 醫學博士、哲學博士和 Bryan M. Burt 醫學博士。該團隊擁有一組 胸膜間皮瘤(一種肺癌)患者的未發表數據，這些患者接受了一種稱為 免疫檢查點阻斷的免疫療法治療。在該組中，一些患者對治療反應良好，腫瘤縮小，而其他患者則沒有。

當貝勒醫學院的外科醫生回頭查看他們在試驗中收集的組織樣本時，他們發現對治療有反應的患者的腫瘤中出現了獨特的三聯征。而對治療沒有反應的患者的腫瘤中則沒有這種征象。

這充分證明了免疫三聯體確實很重要，而并非巧合。三種免疫細胞以某種方式相互作用，使它們成為對抗癌細胞的更強大的戰斗力量。

免疫細胞三聯體的臨床意義

這一切意味著什么?首先，Schietinger 博士說，這三項基因有可能被用作生物標記，用于識別哪些人可能對免疫療法有反應。到目前為止，醫生還沒有很好的生物標記來做出這種區分。

其次，研究結果暗示醫生應該重新考慮如何實施過繼性 T 細胞療法。他們或許不應該主要使用殺傷性 T 細胞，而應該同時使用輔助性 T 細胞;如果混合使用輔助性 T 細胞，那么使用更少的殺傷性 T 細胞可能就足夠了。

最后，該結果對于癌癥疫苗的設計具有重要意義 ，因為癌癥疫苗中癌癥相關蛋白質的片段被設計用來增強患者的殺傷性 T 細胞。

Schietinger 博士的團隊正在努力推進所有這些方向的研究。例如，她的團隊中一名生物工程師正在設計工具，將一個殺傷性 T 細胞與一個輔助性 T 細胞連接起來，以促進它們與樹突狀細胞(負責將癌癥蛋白片段呈遞給 T 細胞的細胞類型)形成三聯體。

他們還在試驗新配方的癌癥疫苗，并與該領域的其他領導者合作，將這項工作推向臨床試驗。

“我們的研究結果的主要意義在于，重要的不是細胞的絕對數量，而是它們的空間結構，”Schietinger 博士說。“這三種細胞類型需要一起上戰場，而開發能夠做到這一點的治療方法是我們下一個大目標。”