由MichalHocek 教授領(lǐng)導的 IOCB 布拉格研究小組開發(fā)了一種制備含有修飾堿基的核糖核酸 (RNA) 的新方法。工程DNA聚合酶(通常用于合成DNA的酶)的創(chuàng)新使用，導致了一種通用方法的開發(fā)，用于合成僅在選定位點修飾的RNA，甚至是在所有核苷酸構(gòu)建塊上包含各種修飾的RNA。這為化學生物學的應(yīng)用打開了大門，從長遠來看，也為迄今為止無法治愈的疾病的治療打開了大門。論文發(fā)表在著名期刊《自然通訊》上。

研究人員使用了兩種已知能夠合成 RNA 的人工修飾 DNA 聚合酶。在自然界中，DNA聚合酶僅合成DNA，而RNA聚合酶則產(chǎn)生RNA。 Hocek 的團隊開發(fā)了一種制備修飾 RNA 的方法，與常用方法(使用病毒 T7 RNA 聚合酶進行體外轉(zhuǎn)錄)相比，具有顯著優(yōu)勢，例如，該方法用于生產(chǎn)眾所周知的 mRNA 疫苗。

修飾的 DNA 聚合酶幾乎可以將任何修飾整合到任何 RNA 序列中，甚至只在選定的特定位點，即需要給定修飾的位置。常用的T7 RNA聚合酶只能將修飾的堿基摻入RNA的所有位置，而不能摻入精確指定的位置。因此，如果 RNA 需要位點特異性修飾，經(jīng)典的體外轉(zhuǎn)錄就會失敗，需要采用不同的方法。

這正是 IOCB 團隊所開發(fā)的，這種方法在很多方面與常用的體外轉(zhuǎn)錄相當，同時消除了大部分缺陷并提供了全新的可能性。現(xiàn)在，可以制備各種特定的 RNA 探針來研究 RNA 生物學，這是目前非常熱門的話題。但從長遠來看，治療應(yīng)用前景廣闊，尤其是 mRNA 治療。

研究人員選擇了 mRNA 中的兩個特定位置進行修飾，發(fā)現(xiàn)它們導致某些蛋白質(zhì)產(chǎn)量顯著增加。這對于潛在 mRNA 藥物的開發(fā)來說是一個好消息。如果以這種方式修飾的 mRNA 可以被引入細胞中，那么就有可能觸發(fā)人體缺乏或有缺陷的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。

“我們的方法可能有助于開發(fā)治療多種疾病的療法，包括癌癥和一些由蛋白質(zhì)功能失調(diào)或缺失引起的遺傳疾病。它可以替代缺失或功能不佳的蛋白質(zhì)，” Michal Hocek 說。他繼續(xù)說道：“RNA 療法是一項強大的技術(shù)，它可能會成為未來十年藥物開發(fā)的主要方向之一。” (觀看視頻： https://youtu.be/p7Vij-mfBg0)

挑戰(zhàn)在于如何確保在適當?shù)臅r間提供適量的蛋白質(zhì)——既不稀缺，也不過量。在大多數(shù)情況下，如果某些蛋白質(zhì)過多，就會對身體有害。這就是為什么 mRNA 在細胞中自然地快速分解，并且整個過程受到身體非常精細的調(diào)節(jié)。 Michal Hocek 表示，他們的方法不會取代經(jīng)典的體外轉(zhuǎn)錄。然而，如果需要僅在選定的 RNA 位點進行特定修飾，那么布拉格 IOCB 的新方法將具有優(yōu)勢。