大腦中的神經細胞需要大量能量才能生存并維持與其他神經細胞的聯系。在阿爾茨海默病中，產生能量的能力受到損害，神經細胞(稱為突觸)之間的連接最終會分裂和枯萎，導致新的記憶消失和失敗。

斯克里普斯研究小組于 2024 年 1 月 18 日在《先進科學》 雜志上發表報告，現已確定腦細胞中的能量反應會發生故障并導致神經退行性變。通過使用小分子來解決線粒體(細胞的主要能量產生者)中發生的故障，研究人員表明，在源自人類阿爾茨海默氏癥患者干細胞的神經細胞模型中，許多神經元與神經元的連接已成功恢復。這些發現強調，改善線粒體代謝可能是阿爾茨海默病和相關疾病的一個有前途的治療目標。

“我們認為，如果我們能夠修復線粒體中的代謝活動，也許我們可以挽救能量的產生，”資深作者斯圖爾特·利普頓(Stuart Lipton)醫學博士、博士、Step Family 基金會捐贈教授兼斯克里普斯神經退行性疾病新藥物中心聯席主任說道加利福尼亞州拉霍亞市的一位臨床神經學家進行了研究。“在使用源自阿爾茨海默氏癥患者的人類神經元時，保護能量水平足以挽救大量神經元連接。”

在這項新研究中，Lipton 和他的團隊發現，由于氮 (N) 和氧 (O) 原子異常標記到硫 (S) 原子上，產生能量的酶中出現了阻礙，所有這些都形成了功能失調的“SNO”酶。這種反應被稱為 S-亞硝基化，研究小組證明，這些反應的虛擬“SNO-風暴”發生在阿爾茨海默病的大腦神經元中。

利普頓和他的同事最初通過比較人類大腦(從患有阿爾茨海默病的人的尸檢中獲得)與沒有腦部疾病的人，發現了能量酶上的“SNO 標簽”。研究人員隨后從患有或不患有導致阿爾茨海默病的基因突變的人的皮膚活檢中提取的干細胞產生了神經細胞。然后，他們使用一系列代謝標記和氧氣測量裝置計算細胞能量產生，并確定與對照組相比阿爾茨海默氏癥神經細胞的獨特缺陷。

研究人員發現神經元的克雷布斯循環被破壞，克雷布斯循環是線粒體中產生人體大部分關鍵分子能量來源 ATP 的細胞過程。該團隊查明了關鍵分子琥珀酸形成步驟中的瓶頸(或阻礙)，琥珀酸驅動了后續 ATP 的大部分生產。在這項研究中，瓶頸抑制了線粒體產生維持神經元及其眾多連接所需能量的能力。

研究人員假設，如果他們能夠提供一些缺失的琥珀酸分子，他們也許能夠恢復能量產生——從本質上啟動停滯的線粒體克雷布斯循環。由于琥珀酸不易進出細胞，因此他們使用了一種可以更好地穿過神經細胞膜的類似物。該策略奏效了，修復了多達四分之三丟失的突觸，同時防止了進一步衰退。

“琥珀酸不是人們現在可以用來治療的化合物，但它是可以重新激活克雷布斯循環的原理證明，”利普頓說。 “這項研究的美妙之處在于，我們能夠在阿爾茨海默氏癥患者的活體神經細胞中證明這一點，但我們仍然需要找到一種更好的化合物，以便開發出一種可供人類服用的有效藥物。”

Lipton 擁有開發 FDA 批準的治療阿爾茨海默病藥物(例如 Namenda®)的歷史，并承認需要做更多的工作來生產一種對人類既安全又有效的額外能量保存藥物。他的實驗室將繼續將線粒體克雷布斯循環作為一個有前途的治療靶點，希望它們能夠恢復阿爾茨海默氏癥患者的神經元連接，從而阻止疾病進展并增強認知功能。