由麻省總醫院布里格姆分校的麻省眼耳科研究人員共同領導的一項新研究證明了基因療法對于恢復患有遺傳性耳聾的兒童的聽力功能的有效性。在中國上海復旦大學眼耳鼻喉科醫院對六名兒童進行的試驗中，研究人員發現這種新型基因療法可以有效治療由 OTOF 突變引起的特定形式的常染色體隱性耳聾患者(otoferlin) 基因，稱為 DFNB9。這項研究于 2022 年 12 月治療了第一位患者，這是第一個采用基因療法治療這種疾病的人體臨床試驗，迄今為止治療的患者最多，隨訪時間最長。他們的研究結果發表在 1 月 24 日的《柳葉刀》雜志上。

麻省眼耳科伊頓-皮博迪實驗室副科學家、麻省眼耳鼻喉科耳鼻喉頭頸外科副教授陳正毅博士說：“如果兒童無法聽到聲音，他們的大腦在無需干預的情況下就會發育異常。”哈佛醫學院。“這項研究的結果確實非常了不起。我們看到孩子們的聽力能力逐周顯著提高，并且他們的語言能力也得到了恢復。”

全球有超過 15 億人受到聽力損失影響，其中約 2600 萬人患有先天性耳聾。對于兒童聽力損失，60%以上源于遺傳原因。例如，DFNB9 是一種遺傳性疾病，由OTOF基因突變和無法產生功能性 Otoferlin 蛋白引起，而 Otoferlin 蛋白是將聲音信號從耳朵傳輸到大腦所必需的。目前尚無 FDA 批準的藥物可以幫助治療遺傳性耳聾，這為基因療法等新解決方案打開了大門。

為了測試這種新穎的治療方法，復旦大學眼耳鼻喉醫院對 6 名 DFNB9 兒童進行了為期 26 周的觀察。Mass Eye and Ear 合作者利用攜帶人類OTOF基因版本的腺相關病毒 (AAV)，通過特殊的外科手術將該基因小心地引入患者的內耳。使用不同劑量的單次注射病毒載體。

研究中的所有 6 名兒童均患有完全耳聾，平均聽覺腦干反應 (ABR) 閾值超過 95 分貝。26 周后，5 名兒童的聽力恢復了，ABR 測試中的分貝降低了 40-57 分貝，言語感知顯著改善，并且恢復了進行正常對話的能力。總體而言，沒有觀察到劑量限制性毒性。在對患者進行隨訪時，觀察到 48 起不良事件，其中大多數 (96%) 為低度不良事件，其余為暫時性不良事件，沒有長期影響。

試驗結果也將于 2 月 3日在耳鼻喉科研究協會年會上公布。

這項研究為基因療法治療 DFNB9 的安全性和有效性及其治療其他形式的遺傳性聽力損失的潛力提供了證據。此外，這些結果有助于了解 AAV 插入人類內耳的安全性。在 AAV 的使用方面，攜帶兩條OTOF基因的雙 AAV 載體的成功引人注目。通常，AAV 具有基因大小限制，因此對于像OTOF這樣超過該限制的基因，雙病毒載體的成就為 AAV 與其他通常對于載體而言太大的基因一起使用打開了大門。

“我們是第一個啟動OTOF基因治療臨床試驗的公司。令人興奮的是，我們的團隊將這項工作從 DFNB9 動物模型的基礎研究轉化為 DFNB9 兒童的聽力恢復，”該研究的主要作者、復旦大學附屬眼耳鼻喉醫院的舒宜來醫學博士說道。Shu 此前曾在 Mass Eye and Ear 的 Chen 實驗室擔任博士后研究員。“我對我們未來在其他形式的遺傳性聽力損失方面的工作感到非常興奮，以為更多的患者帶來治療。”

研究人員計劃將試驗擴大到更大的樣本量，并在更長的時間內跟蹤其結果。