Hubrecht 研究所的研究人員為遺傳性心臟病致心律失常性心肌病 (ACM) 的基因療法的開發奠定了基礎。他們的方法基于替換 PKP2 基因，導致該疾病的實驗室模型的結構和功能顯著改善。Eva van Rooij 團隊的研究于 2023 年 12 月 7 日發表在《自然心血管研究》上。多項臨床試驗將于 2024 年在美國啟動，以探索這種方法在 PKP2 突變 ACM 患者中的臨床潛力。

致心律失常性心肌病 (ACM) 是一種遺傳性心臟病，全世界每 2,000 人到 5,000 人中就有 1 人患有該病。它的特點是心律失常，可導致心臟驟停。目前對該疾病的治療通常包括抗心律失常藥物和植入式心律轉復除顫器(ICD)，這些藥物僅專注于治療癥狀，而不是針對問題的根源。這種疾病是進行性的，隨著時間的推移，越來越多的心肌被脂肪組織取代，心臟功能逐漸惡化。這最終可能導致心力衰竭。在嚴重的情況下，心臟移植可以作為最后的手段進行，但由于合適的捐贈心臟有限，等待名單很長，這使得情況變得復雜。因此，迫切需要針對 ACM 病因的有效治療方法。

橋粒疾病

ACM 基礎上的突變通常發生在與橋粒相關的基因中。這些蛋白質結構形成相鄰心肌細胞之間的連接。它們不僅提供結構聯系，而且還確保心肌細胞同步收縮，使心臟以協調的方式泵血。ACM 中最常受影響的基因是 PKP2，它編碼 plakophilin-2 蛋白，是橋粒的重要組成部分。該研究的第一作者 Eirini Kyriakopoulou 解釋了 PKP2 突變的影響：“該基因突變的患者的心肌細胞中 plakophilin-2 蛋白的水平通常較低。結果是橋粒通常是通過將所有蛋白質精心結合在一起而形成的，現在開始瓦解并被細胞分解。這削弱了心肌細胞之間的聯系，使它們難以同步工作，從而導致心律失常的發生。”

基因治療

考慮到 ACM 的分子原因，研究人員著手開發一種治療方法，針對這一原因而不僅僅是癥狀。“對于許多 PKP2 突變的患者來說，問題的根源是 plakophilin-2 水平不足。因此，我們探索了基因治療在 ACM 中的潛力。我們假設，通過將健康的 PKP2 基因引入受影響的心肌細胞，我們或許能夠將 plakophilin-2 水平恢復到正常，從而增強橋粒并減少這些患者心律失常的發生，”Kyriakopoulou 說。

在實驗室中改善心臟功能

Kyriakopoulou 和她的同事使用幾種 ACM 實驗室模型證明了將健康的 PKP2 基因傳遞到患病心肌細胞的可行性和有效性。“我們發現，將基因傳遞至由干細胞生長的人類心肌細胞后，plakophilin-2 水平得以恢復。它還改善了它們的鈉傳導，這對于它們的收縮能力很重要。然后，我們證實了工程人類心肌收縮力的改善，這些心肌是我們可以在實驗室中培養的環形結構。帶有 PKP2 突變的心肌在接受健康的 PKP2 基因后收縮得更好。最后，我們想在體內測試這一策略，因此我們在 ACM 小鼠模型中應用了 PKP2 基因替換。這導致了橋粒和心臟功能的恢復，”Kyriakopoulou 解釋道。

從實驗室到臨床

在獲得有希望的實驗室結果后，下一步是研究這種基因治療方法在具有 PKP2 突變的 ACM 患者中的臨床潛力。“美國的三家公司已經宣布，他們將于明年開始臨床試驗，以測試這種方法對患者的治療效果，這當然是個好消息，”Kyriakopoulou 說。休布雷希特研究所的研究人員假設，基因替代療法在疾病的早期階段最有用。Kyriakopoulou：“一旦疾病進展到部分心肌已經被脂肪組織取代，就不確定這種方法是否能逆轉已經存在的損傷。相反，我們相信有可能阻止早期疾病進展到更嚴重的階段。” 盡管臨床前結果和即將進行的試驗前景廣闊，但 Kyriakopoulou 強調，這種方法的商業化可能仍需要數年時間。“除了明顯需要確認其對患者的療效外，在考慮其臨床應用之前解決和消除任何安全問題也至關重要。盡管如此，我們的工作提供了一個重要的基礎。”